• PROTAC：

PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向联合体)的概念*早是在2001年由Crews等人提出，能够利用机体内天然存在的蛋白清理系统，降低蛋白水平而非抑制蛋白的功能。

PROTAC技术经过20年的不断完善和发展，俨然成为目前新药研发领域*火热的技术之一，受到科研院所、药企和投资机构的青睐。PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras）是一种治疗策略，旨在通过促使特定蛋白质在细胞内被泛素化和降解来调节蛋白质水平和功能。这种方法利用异双功能分子，包含一个与目标蛋白质结合的部分和一个与E3连接酶结合的部分。当PROTACs与目标蛋白质和E3连接酶形成三聚体复合物时，目标蛋白质被泛素化，随后被蛋白酶体降解。

• PROTAC技术：

蛋白质降解靶向嵌合体（PROTAC）技术*早由美国德州大学奥斯汀分校的科学家Craig M. Crews教授和他的团队在2001年首次提出。他们的研究发表在《科学》杂志上，引起了科学界的*关注。

PROTAC技术的发展灵感来自于细胞内的天然蛋白质降解机制。正常情况下，细胞通过泛素-蛋白酶体途径来降解和清除老化、受损或异常的蛋白质。PROTAC技术的创新之处在于利用小分子化合物来模拟细胞内的这种降解机制，通过将靶向蛋白与泛素连接酶结合起来，使得靶向蛋白被泛素化并*终被降解。

• PROTAC  linker：

PROTAC接头连接两个部分：用于E3遍在蛋白连接酶识别的小肽残基和可被靶蛋白识别的配体。与小分子配体不同，接头的长度随机选择用于PROTAC，长度从12碳到20多碳不等。*佳接头将允许两个部分（靶蛋白和E3连接酶）之间的*大相互作用，导致靶蛋白的有效泛素化及其*终降解。

• PROTAC技术优劣势：

• 优势：

选择性高：PROTAC技术对靶蛋白的降解是选择性的，因为它依赖于靶蛋白与E3连接酶的协同作用，这提高了对特定靶点的降解效率，同时减少了脱靶效应和毒副作用。

克服耐药性：PROTAC技术通过直接降解靶蛋白，而不是阻断其活性，可以在一定程度上避免由点突变产生的耐药性。

用量小，安全性好：由于PROTAC分子对靶蛋白的降解是一种催化过程，它们可以在较低的药物浓度下产生良好的药理活性，从而减少了药物的用量和潜在毒性。

作用范围广：PROTAC技术不需要直接抑制靶蛋白的活性，对蛋白结构的要求不高，因此可以作用于传统难以成药的靶点。

催化蛋白降解功能：PROTAC分子可以催化靶蛋白的降解，而不是简单地阻断其活性，这使得它们在较低的药物剂量下就能产生很好的药理活性。

• 劣势：

PROTAC（Protein Degrader with Tagged Covalent E3 Ligands）技术是一种通过招募细胞内的E3泛素连接酶来降解特定蛋白质的方法，它具有多种优势，如作用范围广、活性高、选择性好、安全性高和耐药性低。然而，这种技术也存在一些局限性:

靶点选择性差：某些蛋白质缺乏可结合位点或酶活性位点，使得它们对PROTAC技术不敏感。

难以成药。开发PROTAC分子比传统小分子*困难，因为它们需要与靶蛋白和E3连接酶结合。

活性低：PROTAC技术可能不容易降解多种类型的蛋白质。特异性：虽然PROTACs可以被设计为特异性地降解目标蛋白质，但在实际应用中仍可能存在对其他蛋白质的非特异性影响。

细胞外稳定性：PROTACs通常具有较大的分子量和复杂的结构，这可能影响其在体内的细胞外稳定性和药代动力学特性。

药代动力学：PROTACs的药代动力学特性可能受到其分子结构和组成的影响，因此需要进一步的研究来优化其药代动力学性质。

靶向选择性：在设计PROTACs时需要选择合适的目标蛋白质和E3连接酶，以确保靶向选择性。然而，对于某些蛋白质，特别是“无法药物化”的蛋白质，可能存在挑战。

• PROTAC设计：

选择靶标蛋白：首先确定需要降解的靶标蛋白，通常是一种与疾病相关的蛋白质，如*相关的蛋白激酶。

选择E3泛素连接酶：选择与靶标蛋白相互作用并能够将其泛素化的E3泛素连接酶，例如VHL、CRBN等。

设计连接器：设计连接器（linker），将靶标蛋白抑制剂（如小分子药物）与E3泛素连接酶结合。连接器需要具有足够的长度和柔性，以便两个蛋白质结合并形成功能复合物。

合成PROTAC分子：合成包含连接器、靶标蛋白抑制剂和E3泛素连接酶结合部分的PROTAC分子。

验证活性：通过细胞实验验证设计的PROTAC分子是否能够有效促使靶标蛋白泛素化和降解，同时确保对其他蛋白质没有明显影响。

优化：根据验证结果对PROTAC分子进行优化，提高其活性和特异性。

生物学研究和药物开发：利用优化后的PROTAC分子进行生物学研究或药物开发，探索其在治疗疾病中的应用潜力。

• 应用前景：

药物研发： PROTAC可以用于开发针对特定蛋白质的药物，尤其是那些传统药物难以靶向的蛋白质。通过促使蛋白质的降解，PROTAC可以实现对蛋白质的*精确的调控，具有*高的特异性和效率。

疾病治疗： PROTAC还可以用于治疗其他疾病等。通过靶向特定的蛋白质，PROTAC可以干预疾病的发生和发展。

生物学研究： PROTAC在生物学研究中也具有重要作用。它可以用于研究蛋白质的功能和相互作用，为揭示细胞信号传导和调控机制提供有力工具。

总的来说，PROTAC作为一种新型的药物设计策略，具有*的应用前景，在药物研发和疾病治疗中具有重要的意义。随着对PROTAC作用机制的深入研究和技术的不断进步，相信其在未来将有**的应用。

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