用活化后的PEG对合适的蛋白质氨基酸残基进行定点修饰,从而改善天然蛋白质的疗效。蛋白药物PEG修饰技术中的问题就是无法实现定点修饰,修饰产物不均一,给分离纯化带来很大难度,也很大程度上阻碍了临床应用,所以选择合适的蛋白质氨基酸残基位点或小分子**位点进行定点修饰。
根据蛋白质的氨基酸性质和PEG衍生物的特点,齐岳生物科研人员在用PEG进行修饰时,根据蛋白质的构效关系进行分析,选择不与受体结合的蛋白质表面残基作为修饰位点,这样修饰后的蛋白药物除具有PEG修饰所带来的优良性质外依然具有较高的生物活性。目前,药物中常见的修饰位点有氨基、羧基、疏基、二硫键、糖基以及非极性氨基酸某些特定位点的修饰。
(1)定点修饰氨基
蛋白质分子表面的氨基有较高的亲核反应活性, 因而是蛋白质化学修饰中最常被修饰的基团。
(2)定点修饰羧基
有一些蛋白的N端对其生物活性起着重要作用,如果在N端实施PEG修饰则会使蛋白的生物活性丧失,因此将PEG修饰的位点转移至C端则是一种**的修饰策略。
(3)定点修饰疏基
目前,可用于疏基修饰的mPEGs包括mPEG-马来酰亚胺、mPEG-邻吡啶-二硫醚、mPEG-乙烯基砜以及mPEG-碘乙酰胺等。
(4) 定点修饰二硫键
目前,药物中的赛妥珠单抗便是通过PEG定点修饰抗原结合区的二硫键延长半衰期,从而发挥更持久药效。
TF-PEG-PAMAM Dendrimer-CPT转铁蛋白-聚乙二醇-聚酰胺-胺树枝状分子-喜树碱复合物
18-β-GA-PEG-b-PBLG甘草次数-聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯
3-arm-PEG-NH2/COOH/FA三臂聚乙二氨基/羧基/叶酸
APS-PEG-NH2/COOH/NHS/MAI 3-氨丙基三乙氧基硅烷-聚乙二醇-氨基/羧基/马来酰亚胺
biotin-SS-PEG-DOX 生物素-二硫键-聚乙二醇-阿霉素
CHEMS-PEG-MAL/SH/NH2 半琥珀酸胆固醇-聚乙二醇-马来酰亚胺/巯基/氨基
Cholesterol-PEG-TF 胆固醇-聚乙二醇-转铁蛋白
CS-DCA-PEG-FA 壳聚糖-脱氧胆酸-聚乙二醇-叶酸
FA-PEG-SS-PEI 叶酸-聚乙二醇-二硫键-聚乙烯亚胺
DSPE-PEG-SWCNTs DSPE-PEG SWNT 磷脂-聚乙二醇-单壁碳纳米管
FA-PEG-g-PAsp-CDDP 叶酸-聚乙二醇枝接聚天冬氨酸-顺铂
DPA-PEG-FA dopamine-PEG-FA 多巴胺聚乙二醇叶酸
Dol-PLA-PEG-FA 十二烷醇-聚乳酸-聚乙二醇叶酸
Dextran-PEG-MAL/DBCO/FA/FITC 葡聚糖-聚乙二醇衍生物
DA-PEG-MAL/N3/NH2/COOH/NHS/SH 多巴胺-聚乙二醇-马来酰亚胺/叠氮/羧基/活化脂
CD-PEG-MAL//NH2/NHS 环糊精-聚乙二醇-马来酰亚胺
CHEMS-PEG-FA/NH2/NHS 胆固醇半琥珀酸酯-聚乙二醇-叶酸
Fc-PEG-MAL/NH2/NHS/SH 二茂铁-聚乙二醇-马来酰亚胺/氨基/活性脂/巯基
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