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PEG化蛋白药物,PEG化小分子药物,​PEG化肽链型化合物定制合成
发布时间:2023-03-23     作者:zhn   分享到:

PEG化蛋白药物(PEGylated protein drugs)

PEG化蛋白药物的修饰途径主要包括氨基修饰(包括N端氨基的酰基化修饰、赖氨酸侧链氨基的酰基化修饰、N端氨基的烷基化修饰)、羧基修饰、巯基修饰等。国内外PEG化蛋白药物的研究主要集中在腺苷脱氨酶、天冬酰胺酶、干扰素、粒细胞集落刺激因子、白细胞介素等方面。

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PEG化肽链型化合物(PEGylated peptide-based compounds)

多肽一般血浆半衰期短、口服生物利用度较低,这是由于体内存在大量的肽酶及其排泄机制,使肽失活、清除。这种不稳定性使得身体能够快速调节激素水平以维持体内平衡,但对许多**研发来说很不利。另外口服多肽的生物利用度低是由于口腔中消化酶可以分解摄入蛋白质的酰胺键,也能**地切断肽激素的相同键,同时肽的高极性和大分子量也严重限制了肠通透性。用PEG对肽进行化学修饰,可以提高肽的多种理化性能和药代动力学性能,且制造成本增加**。PEG修饰对肽药代动力学的影响具有潜在有益的生物分布变化,包括避免网状内皮系统(Reticuloendothelial System ,RES)清除,降低免疫原性,减少酶解和肾滤过损失。这些效应可以**增加肽在体内的半衰期,间接改善生物利用度,但不会对肽与配体的结合和活性产生不利影响。PEG化肽链型化合物,如沟降钙素、表皮生长因子,相比于母药,其半衰期长,生物活性高。特别是在PEG的定点修饰中,肽化合物比蛋白质更容易获得。在多肽化合物的PEG化研究中常见应用的是mPEG。


PEG化小分子药物(PEGylated small molecule drugs)

目前许多小分子,尤其是抗**药物,可以采用PEG化技术进行修饰。PEG负载的小分子可以将其许多优良性质转移到偶联物上,使聚合物具有良好的生物相容性。不仅可以改善其溶解性和生物分布,还可以通过改变药物对酶和重要器官的暴露程度来减少其代谢和毒性。许多抗**药物都是通过高分子量PEG修饰来实现对**组织的靶向给药。伊立替康、喜树碱、多柔比星、紫杉醇等小分子抗**药经PEG 修饰制备成前药,其溶解性、体内循环半衰期、不良反应等均得到较大改善,同时具有明显的增强渗透和滞留效应,对**组织的靶向作用也有所提高。


尽管PEG化的蛋白质和多肽取得了**的成功,但PEG化小分子药物的开发进展有限。这可能是由于天然药物生物活性的丧失、化学偶联和纯化困难以及不良反应等问题。如PEG化喜树碱[21],Enzon制药公司已于2005年依据2b期临床试验的数据,宣布停止进一步开发此药物。临床试验结果显示,与商业配方相比,该结合物具有高度耐受性,毒性**降低。然而,该结合物在体内的快速水解导致了与天然药物平行的毒性,导致该结合物的药物开发失败。


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