同位素标记在药物代谢中的研究-UDP糖丨MOF丨金属有机框架丨聚集诱导发光丨推荐西安齐岳生物 -

2.2.1药物体内处置放射性标记化合物是待测药物相关代谢产物在体内回收的完美工具。目前，在药物研究策略中采用放射性同位素示踪法标记研究药物在体内循环中的处置及转化过程已经成为常见方法。抗****zebularine属于DNA甲基转移酶**剂，Beumer等检测小鼠体内14C-zebularine的体内转化，其中尿液及组织的放射回收率分别占到30.3%及6.1%，还有约55%的放射活性以14CO2的形式呼吸释放。林立红等采用14C标记2-氟-6-三氟甲基吡啶药物，研究大鼠单次腹腔注射100mg·kg-1后的组织分布及代谢情况。通过液体闪烁计数分析收集的血浆、器官、胆汁、粪便及尿液的总放射性，结果显示给药后72h，药物基本从血液及组织消除，胆汁放射回收率为28.1%，给药168h后粪便、尿液及洗笼液的放射总回收率分别为43.1%、29.7%、9.97%。其中胆汁与粪便的排泄数据基本相同，表明该**肠道吸收完全，28%的**通过肝肠循环从粪便排泄。

整体自显影技术（wholebodyautoradiography）是将注射同位素示踪剂的动物模型制成整体组织切片进行自显影的技术。Parkash等采用14C标记研究非甾体选择性雌激素受体调节剂拉索昔芬（lasofoxifene）在大鼠体内的代谢过程。整体自显影结果显示单次注射后**总放射回收率可达96.7%，且主要排泄途径为粪便，大鼠粪便及尿液中的放射总回收率分别为76.2%和13.6%。Parkash等还采用LC-MS/MS对22种代谢产物进行初步鉴定，推断该**在大鼠体内主要通过吡咯烷环氧化、四氢萘芳环羟化、儿茶酚中间体甲基化等6种途径代谢。

2.2.2代谢产物分析代谢产物研究是药动学的重要内容。熟悉代谢物信息可以帮助预测**体内的代谢途径、临床药效及可能毒性。同位素示踪技术具有测定过程稳定、检测限较低和前处理过程方便的优点，是代谢物研究的理想工具。但作为非特异性检测技术，同位素示踪技术在研究中为区分原药与代谢产物，常采用联合色谱/质谱仪器的方法，通过**组分在色谱柱中流入检测器的不同保留时间实现分别定量，再依据**代谢特性确证代谢产物的结构及种类，推断**体内代谢途径，研究代谢情况。Hansen等通过固相萃取法纯化人血清样本后，以稀释的同位素内标消除LC-MS/MS中的基质效应，对11种甲状腺激素代谢物进行定性及精密定量分析。(+)-[18F]flubatine是烟碱乙酰胆碱受体的PET放射性配体。Ludwig等研究了(+)-[18F]flubatine在早期阿尔茨海默病患者体内的代谢过程，给药后收集患者尿液及粪便进行放射性同位素示踪-HPLC检测，并通过对比LC-MS/MS结果推测了(+)-[18F]flubatine主要代谢物结构。腺苷A2a受体拮抗剂tozadenant对帕金森病具有良好疗效，在临床研究中采用14C标记并给药，测得粪便及尿液的放射总回收率分别为11%及12%，并通过联用LCQTOF/MS及液体闪烁计数法研究**代谢谱及代谢物结构，确证了16种代谢产物的结构。

离体组织或细胞常作为药物体外代谢研究平台，采用同位素标记示踪技术可直观地研究**体外代谢情况。Wind等采用稳定性同位素氘标记哌嗪类**BAL30630，并将其与大鼠肝原代细胞共孵育。稳定性同位素在该药物代谢过程中可交换至环氧或羟基化代谢物，通过HPLC-QTof-MS定性及定量检测出9种体外代谢产物，通过代谢物结构推断出BAL30630先在肝原代细胞中被氧化，再发生葡糖苷酸化，被代谢成氨基甲酸酯水解产物。

2.2.3组织整体代谢同位素示踪技术还可以利用组织特性，通过同位素标记**的体内处置研究病灶部位的整体代谢水平。**细胞亚群具有代谢旺盛的特点，其糖摄取过程较正常组织细胞明显更为旺盛。因此，可利用糖的同位素标记化合物作为显像剂对**病灶进行分子显像。Lin等采用99Tcm标记已合成的脱氧葡萄糖类似物99Tcm（CO）3-DGDTC，SPECT显像显示该探针明显富集在S180小鼠移植瘤中，且4h时**/肌肉、**/血液的放射摄取比分别为7.29及1.67。该现象同样出现在兔荷瘤模型中。**代谢体积（MTV）可以显示**病灶整体对显像剂的摄取情况，反映**负荷情况。糖酵解总量（TLG）则是结合**代谢体积与代谢水平高低（SUVmean）的半定量参数，其代表**的整体代谢情况。MTV及TLG对化疗疗效的预测价值使其成为目前研究热点。Lim等将18F-FDG注入口腔鳞**患者体内，结果显示**前后MTV的差值可以预测组织病理改变，进而推断化疗疗效（P=0.005，HR=2.4），TLG的改变可以预测**远端转移及患者总体存活率（P＜0.001，HR分别为1.6及1.7）。MTV及TLG对**化疗疗效预测的准确性仍需进一步确定，但由于TLG和MTV是反应机体糖代谢的指标，可以从代谢的角度评价化疗的疗效。因此，对于****的早期评价，选用代谢评价方法较临床常用的PERCIST标准可能更接近真实情况。